伊森·亨特和队友们接到了追回三个大杀伤性核武器的任务眼见任务马上就能完成但为了挽救其中一位队友卢瑟的生命三个核武器被人趁机带走中情局负责人斯隆女士调来她手下的得意猛将沃克让他盯着伊森·亨特完成追回核武器的任务期间女特工伊尔莎突然出现伊森·亨特发现他要面对的并不只是恐怖分子还有潜藏在政府部门的内鬼明宪宗年间宦官弄权滥杀贤臣侠客赵怀安（李连杰 饰）在营救忠良行动中将恶贯满盈的东厂督主万喻楼（刘家辉 饰）一剑毙命引来西厂督主雨化田（陈坤 饰）祭出天下格杀令赵怀安等人一路亡命到嘉峪关的龙门消失于铺天盖地的黑沙暴中尘消风散后西厂密探、番邦公主（桂纶镁 饰） 的鞑靼商队等江湖各路人马再度投宿于龙门客栈这家大漠黑店三年前曾毁于大火的龙门客栈里当年风骚的老板娘早已神秘失踪只剩下逃过火劫的伙计们重起炉灶痴等老板娘回来几乎被世人遗忘的边关客栈再次因缘际会地风起云涌；神密驻客风里刀（陈坤 饰）的容貌为何与雨化田如此相似对客栈密道了如指掌的吹笛女子凌雁秋（周迅 饰）又是何许人也就在由雨化田亲率的西厂追兵赶来之际地平线突刮起数条龙卷奇风赵怀安横空飞出欲与雨化田一决生死大漠风烟间一场天地变色的正邪之战即将展开贫困书生陈观赶考途中遭遇伥怪逃命过程中与冯家小姐结缘数月后陈观落榜而归却发现冯宅破落人也不见踪影陈观遂决定搜集各种志怪故事为找寻冯小姐一次偶遇沉默寡言的少年剑客崔执玉得知自己小说里写到的巨蛇二十七年后再度现身祸乱人间怀揣不同目的二人决定结伴前往斩除巨蛇沿途历经艰难险阻蛇终被斩更大的阴谋却刚刚浮出水面……
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