《生命缘第五季》是一部无编剧无演员的生命纪实类节目在协和医院、儿童医院、北京妇产医院等多家三甲类医院进行实地拍摄选取全国最具权威性的医疗资源和高难病例记录当事人的极致故事和医学奇迹菲比（刘心悠 饰）的父亲阿九（廖启智 饰）在18年前因杀死合作的兄弟被对方遗孀洛华（林嘉欣 饰）追杀菲比也成为了孤儿幸好得到了领导人百德（曾志伟 饰）的照顾收作养女更扬言以后要娶菲比为妻不让洛华对菲比作出进一步报复 18年后的一天就在百德打算退隐的时候却遭到了别人的暗杀于是社团内的大风（黄秋生 饰）也想借此机会独揽大权但百德临终前已经交托辰哥（任达华 饰）要协助菲比成为社团的最高领导成为大家的“阿嫂” 但社团里还是内藏暗涌辰哥与花哥（方中信 饰）为菲比找来了保镖向东（刘烨 饰）而这时江湖上也盛传杀死的百德的主使者是洛华及其助手（谢君豪 饰）双方仇恨更加结深一层了……列车因暴雨引发泥石流而被停在半路一节车厢中的八名乘客全部陷入了不明原因的昏迷当中调查结果则更让人心惊其中一位乘客已经成为了冰冷的尸体……故事中主人公和两个朋友酒后驾车致人死亡肇事后他们决定分头逃逸从此不再见面但很快三个人鬼使神差地来到了同一家宾馆更不可思议的是宾馆内散落着很多三个人曾经使用过的物品正当大家觉得事情蹊跷准备离开时两个神秘的面具人冲了出来杀死了主人公的两个朋友而主人公跑出宾馆大门后却发现自己又出现在了酒店的后院无论尝试多少次都无法逃离唯一的办法就是将面具人杀死保全自己而当主人公与面具人正面交锋时却发现面具人竟然是一模一样的自己此时面具人说无论是死是活彼此间必须迅速决出胜负否则如果动作稍慢另外一个全新的自己即将来到宾馆
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